膽管癌是臨床上一種比較難治的惡性腫瘤，通常發(fā)現(xiàn)時即為晚期。而即便經(jīng)過治療后，患者的預后效果也不佳，比如晚期肝門部梗阻型膽管癌患者生存期僅為3~6個月。

相關數(shù)據(jù)顯示，在美國，膽管癌每年新發(fā)病例約1萬人，亞洲人群膽管癌發(fā)病率約為十萬分之三，其中，中國是世界上膽管癌發(fā)病率最高的國家之一，發(fā)病率逐年上升。

諸多臨床醫(yī)生認為，膽管癌的惡性程度雖比胰腺癌略低，但因其解剖位置特殊，位于膽汁引流和肝功能正常運轉(zhuǎn)的關鍵位置，且瘤體“外殼”堅硬，膽管癌尤其是肝門部膽管癌患者對放化療基本不敏感，一旦失去手術機會，即面臨“無藥可醫(yī)”的局面。

不過，近日《自然—生物醫(yī)學工程》刊發(fā)了中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所黃波團隊聯(lián)合南開大學附屬天津南開醫(yī)院王西墨團隊的一項研究成果，為膽管癌的治療打開了“一扇門”。該研究不僅展示了載藥囊泡治療技術對膽管癌病人治療的有效性和安全性，并且還詳細地闡明了其治療的機理。

載藥囊泡技術的新突破

細胞囊泡于上世紀中葉被發(fā)現(xiàn)，并一直被認為是細胞產(chǎn)生的廢棄物，未得到深入的研究。

十幾年前，黃波團隊就對細胞囊泡在腫瘤和免疫方面進行了開創(chuàng)性研究，他們將化療藥物包裹于其中以研究對腫瘤治療效果，最后證明了載藥囊泡作為一種治療手段，能夠高效殺傷腫瘤細胞，并將研究成果發(fā)表在《自然通訊》上。

隨后，該團隊相繼在《細胞研究》《生物材料》上發(fā)表研究成果，進一步證實載藥囊泡優(yōu)先殺傷耐藥的腫瘤種子細胞。

“在上述研究的基礎上，我們于2011年即展開載藥囊泡的臨床試驗，用于治療癌性胸水和癌性腹水，結(jié)果均顯示該技術安全有效，特別是對癌性胸水，效果理想?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡咧稽S波在接受《中國科學報》采訪時說。

基于以上臨床試驗，黃波團隊提出采用載藥囊泡治療梗阻性膽管癌的構(gòu)想，并于2014年起與天津市南開醫(yī)院合作，開展載藥囊泡治療膽管癌的臨床試驗。

“因晚期肝門部膽管癌患者生存質(zhì)量極差，對這類患者采用超聲引導下的經(jīng)皮肝穿膽道引流（PTCD）方式，將包裹甲氨蝶呤的載藥囊泡經(jīng)引流管注入到膽管癌梗阻部位上方的膽管腔內(nèi)，通過封閉引流管，使載藥囊泡充分殺傷膽管癌細胞，從而有望產(chǎn)生治療效果?！秉S波說。

臨床研究結(jié)果顯示，約30%的患者影像學顯示膽道梗阻發(fā)生變化，約有50%患者首次療程黃疸癥狀減輕、肝功能好轉(zhuǎn)，排便顏色可由陶土色轉(zhuǎn)為黃色，大部分患者飲食狀況、生活質(zhì)量均能夠改善。在安全性方面，患者血常規(guī)、肝腎功能均無明顯變化，無腹痛、惡心、嘔吐等其他不適癥狀，安全性表現(xiàn)良好。

黃波（右二）與團隊人員討論實驗問題

實為一種免疫療法

“盡管膽管癌細胞幾乎對所有的化療藥物以及放療均不敏感，但在上述臨床試驗中，所含化療藥物僅為臨床常規(guī)用藥劑量的幾百分之一的載藥囊泡，便能達到上述的臨床治療效果。”黃波說。

但這，背后的機理是什么呢？

為此，黃波團隊研究發(fā)現(xiàn)，載藥囊泡能夠使膽管癌細胞像吹氣球一樣，不斷脹大直至細胞爆裂，此為一種炎癥性細胞死亡形式，稱為細胞焦亡，其導致細胞內(nèi)容物全部釋放進而引發(fā)強烈的炎癥反應。

“膽管癌細胞高表達一種細胞打孔蛋白GSDME的前體，載藥囊泡能夠?qū)SDME從前體狀態(tài)轉(zhuǎn)化為具有活性形式的打孔蛋白分子，進而在膽管癌細胞表面打孔，引發(fā)細胞焦亡?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡咧弧⒅袊t(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所副研究員劉玉英告訴《中國科學報》。

不過，膽管癌瘤組織堅硬致密，膽管癌細胞四周均有一層致密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)成分（醫(yī)學上稱之為細胞外基質(zhì)）包裹著細胞。即便載藥囊泡能夠高效殺傷膽管癌細胞，但囊泡又如何能夠克服網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的阻礙，從而接觸到癌細胞，進而殺傷它們？

令人意想不到的是，其背后的機理卻是免疫。

黃波告訴記者，載藥囊泡其實是一種免疫療法，但與當前的PD-1抗體、CAR-T細胞（均是利用T細胞去殺腫瘤細胞）免疫療法不同，載藥囊泡利用中性粒細胞達到抗腫瘤免疫治療的效果。

眾所周知，人體內(nèi)數(shù)量最龐大的免疫細胞就是中性粒細胞，其在我們的血液中循環(huán)流動，其壽命僅為7~9個小時。正常機體每天死亡的中性粒細胞在10億數(shù)量級以上，但一旦有病原體入侵，成千上萬的中性粒細胞聚集到感染部位，將病原體清除，同時又不可避免地對周圍的細胞外基質(zhì)成分進行破壞。
該團隊研究發(fā)現(xiàn)，載藥囊泡到達膽管癌瘤體上方的膽管腔時，大量的中性粒細胞被募集過來，進而對膽管癌細胞周圍的基質(zhì)進行破壞，裸露出一個一個的癌細胞，使得它們能夠被載藥囊泡接觸，進而被殺滅即所發(fā)現(xiàn)的焦亡。膽管癌細胞的焦亡，則進一步刺激中性粒細胞，使得后者也對癌細胞進行攻擊，此即為免疫細胞殺傷腫瘤細胞。

 

MTX-MPs治療梗阻性肝外膽管癌。MTX-MPs通過UDPG/C5，趨化中性粒細胞，后者破壞膽管癌基質(zhì)屏障，MTX-MPs進入腫瘤細胞，誘導其焦亡，進一步激活巨噬細胞分泌趨化因子，加強對中性粒細胞的趨化；同時，中性粒細胞釋放自由基殺滅腫瘤細胞。

那么，載藥囊泡又是如何招募中性粒細胞？黃波團隊證實了兩條途徑：首先載藥囊泡包含UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖），其次載藥囊泡含有補體C5（一種血清蛋白質(zhì)），兩種均能夠直接趨化中性粒細胞。另外，膽管癌細胞焦亡時，所釋放的致炎因子，亦能有效吸引中性粒細胞。這樣，通過多種途徑所招募的中性粒細胞實施對膽管癌細胞的二次殺傷。

“正是由于載藥囊泡獨特的作用機制，既有化療藥物的部分作用，又有生物載體的特性，更是動員機體免疫大軍中性粒細胞，并巧妙利用膽管癌部位極為狹小的空間，最終對梗阻性膽管癌產(chǎn)生出不同尋常的療效。”劉玉英說。

期待能夠造福患者

“載藥囊泡治療膽管癌技術已展現(xiàn)良好的安全性和有效性，這項原創(chuàng)的新技術，讓膽管癌膽道腔內(nèi)治療實現(xiàn)了‘0’到‘1’的突破，隨著后續(xù)樣本量的擴大和方案的逐步優(yōu)化升級，未來有望成為膽管癌治療的方案，改變當前膽管癌缺乏有效治療手段的臨床格局，從而在膽管癌治療領域取得突破?！痹撜撐闹饕芯空咧煌跷髂龀隽松鲜鲈u價。

王西墨（左一）與團隊人員討論臨床問題

并且，載藥囊泡腫瘤治療技術作為一項自主創(chuàng)新的技術，此前已在惡性胸腔積液、惡性腹水、梗阻性食道癌等領域逐步開展臨床研究，其對惡性積液的治療機理，同樣涉及中性粒細胞。

據(jù)黃波介紹，載藥囊泡經(jīng)引流管注射進入癌性胸腹水后，能夠快速、有效清除積液中的癌性細胞，但癌性胸腹水又是如何快速消退的呢？其訣竅還是中性粒細胞。載藥囊泡促使中性粒細胞釋放一種DNA-組蛋白粘性復合體，該復合體能夠如同貼膏藥一樣，粘附于受損的血管壁上，從而有效抑制液體從血管中漏出。并且，近日《癌癥免疫學研究》將會刊發(fā)此項成果。

“載藥囊泡技術能安全、高效殺腫瘤的機制已被闡明，其科學性、前沿性和創(chuàng)新性獲得了國際學術界認可?！秉S波希望該技術在今后能有更大突破，并能夠早日服務于臨床，造?；颊?。