細(xì)胞間通訊在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。然而，這些腫瘤細(xì)胞之間如何通過外泌體相互作用尚不完全清楚。2021年5月26日，來自復(fù)旦大學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移研究所欽倫秀、董瓊珠課題組的研究人員對具有不同轉(zhuǎn)移潛能的肝細(xì)胞癌細(xì)胞的外泌體進(jìn)行蛋白質(zhì)譜鑒定，發(fā)現(xiàn)源自高轉(zhuǎn)移細(xì)胞的外泌體 S100A4 增強了低轉(zhuǎn)移細(xì)胞的干性和轉(zhuǎn)移潛力，并將該研究發(fā)表于SignalTransduction and Targeted Therapy雜志上。
 

 
 

      腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是90% 的癌癥患者的死亡原因，是惡性腫瘤最顯著的特征。半數(shù)以上的肝細(xì)胞癌 (HCC) 患者在手術(shù)切除后 5 年會發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，是HCC預(yù)后不良的主要原因。腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性導(dǎo)致耐藥性和治療后腫瘤復(fù)發(fā)。因此，需要了解 HCC 的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性以及轉(zhuǎn)移潛力的關(guān)鍵驅(qū)動因素。
 
      細(xì)胞間通訊在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。經(jīng)典的通訊方式包括細(xì)胞間接觸和可溶性分子（如生長因子和細(xì)胞因子）的分泌。近年來，外泌體是一種有效的細(xì)胞間信號傳遞系統(tǒng)，在臨近區(qū)域以及遠(yuǎn)端器官都起作用，被確定在癌癥轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。這些具有脂質(zhì)雙層膜的納米囊泡含有多種成分，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，起源于細(xì)胞內(nèi)的多泡體。外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊被廣泛認(rèn)為是腫瘤侵襲的強大促進(jìn)劑。研究發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有高度侵襲性，可以通過外泌體傳遞突變的EGFRvIII蛋白來顯著增強EGFRvIII野生型細(xì)胞的惡性腫瘤。高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外泌體可以增強骨髓祖細(xì)胞的惡性程度。然而，對具有不同轉(zhuǎn)移潛能的 HCC 細(xì)胞之間通過外泌體進(jìn)行細(xì)胞間通訊的理解是仍然很局限。
 
      S100 鈣結(jié)合蛋白 A4 (S100A4) 是 S100 家族的成員。S100A4 通過調(diào)節(jié)粘附、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和細(xì)胞運動性在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。肝癌相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的 S100A4 通過 miR155-SOCS1-MMP9 促使 HCC 侵襲性增加。膀胱癌外泌體處理后可以上調(diào)尿路上皮細(xì)胞中的S100A4。S100A4 還可調(diào)節(jié)胰腺癌外泌體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。
 
      在這項研究中，研究人員揭示了外泌體在腫瘤轉(zhuǎn)移中的功能作用以及對HCC的潛在預(yù)后價值。研究人員從不同轉(zhuǎn)移潛能的 HCC 細(xì)胞中提取了外泌體，在體外和體內(nèi)均評估了來自高度轉(zhuǎn)移性HCC細(xì)胞（HMH）的外泌體的促轉(zhuǎn)移作用。外泌體蛋白通過 iTRAQ 質(zhì)譜被鑒定，并在細(xì)胞系、異種移植腫瘤樣本和功能分析中得到驗證。HMH釋放的外泌體顯著增強了低轉(zhuǎn)移性HCC細(xì)胞（LMH）的體外侵襲和體內(nèi)轉(zhuǎn)移。S100A4被鑒定為源自 HMH 的外泌體中的功能因子。與 S100A4低表達(dá)的外泌體或?qū)φ障啾?，富?S100A4 的外泌體在體外和體內(nèi)均顯著促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，外泌體 S100A4 可以誘導(dǎo)骨橋蛋白 (OPN) 以及其他腫瘤轉(zhuǎn)移/干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)。外泌體S100A4通過STAT3磷酸化激活OPN轉(zhuǎn)錄。血漿中S100A4含量高的HCC患者的預(yù)后也較差?？傊瑏碜?HMH 的外泌體可以促進(jìn) LMH 的轉(zhuǎn)移潛能，而外泌體 S100A4 是 HCC 轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵增強劑，激活 STAT3 磷酸化并上調(diào) OPN 表達(dá)。這表明外泌體 S100A4 是 HCC 轉(zhuǎn)移的新型預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點。
 
參考文獻(xiàn)：ExosomalS100A4 derived from highly metastatic hepatocellular carcinoma cells promotesmetastasis by activating STAT3. Signal Transduct Target Ther. 2021May 26;6(1):187.