近期圈內(nèi)的最重磅消息，PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名可瑞達(dá)，俗稱K藥）在中國(guó)獲批肺癌一線治療了！

K藥是全球首個(gè)獲批進(jìn)入到肺癌一線聯(lián)合化療的免疫藥物。

（一）

這次在中國(guó)批準(zhǔn)的是K藥聯(lián)合化療，用于治療非小細(xì)胞肺癌中的非鱗癌患者。

這個(gè)適應(yīng)癥在美國(guó)于2017年被加速獲批，在歐洲于2018年9月獲批。為加快新藥進(jìn)入中國(guó)速度，加強(qiáng)創(chuàng)新藥在境內(nèi)外同步上市的力度，今年中國(guó)藥監(jiān)局出臺(tái)了允許使用境外臨床數(shù)據(jù)的新規(guī)，K藥正是由此被納入了加速審評(píng)審批的名單。

現(xiàn)在，這一適應(yīng)癥在中國(guó)正式獲批，進(jìn)一步縮小與發(fā)達(dá)市場(chǎng)的差距，對(duì)中國(guó)龐大的肺癌患者群是個(gè)重大利好。

肺癌患者眾多，對(duì)無(wú)EGFR或ALK等敏感突變患者而言，標(biāo)準(zhǔn)療法效果欠佳，因此是免疫藥物上市后最大的受益人群之一。到目前為止，K藥在美國(guó)65%的銷售都來(lái)自肺癌。

圖片來(lái)源：Pharmews公眾號(hào)

這次K藥新適應(yīng)癥獲批是免疫療法進(jìn)入中國(guó)后首次擴(kuò)大適應(yīng)癥。目前K藥在中國(guó)獲批的適應(yīng)癥已涉及黑色素瘤和肺癌兩個(gè)癌種，雖然和它在美國(guó)已獲批的16個(gè)適應(yīng)癥還有一段距離，但著實(shí)將免疫療法在中國(guó)帶入了下一個(gè)發(fā)展階段。

K藥屬于PD-1抑制劑，其主要原理是打破癌細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，重啟免疫T細(xì)胞，達(dá)到治療癌癥的效果。關(guān)于PD-1抑制劑以及K藥的更多背景，以前我寫過(guò)很多，這次就不再贅述了，有興趣的請(qǐng)閱讀下面這些文章：

（二）

K藥之所以能被獲批用于肺癌一線，主要是依靠代號(hào)為Keynote-189的臨床試驗(yàn)。

在試驗(yàn)中，K藥聯(lián)合化療展現(xiàn)了非常好的療效。

比如，總緩解率（腫瘤顯著縮小比例）是單用化療的兩倍以上，48%對(duì)19%。

更重要的，是免疫療法聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療后，顯著提高了患者總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率，讓死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了51%。對(duì)于晚期肺癌患者而言，這是非常大的進(jìn)步。

死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低是統(tǒng)計(jì)學(xué)的一個(gè)概念，不僅僅是中位總生存的改善（中位總生存是排名正中間的治療組和對(duì)照組對(duì)照,是一個(gè)點(diǎn)上的估計(jì)，而死亡風(fēng)險(xiǎn)HR的降低是一個(gè)面的改善，是整體治療組和對(duì)照組的差異）。

關(guān)于K藥一線治療肺癌，有幾個(gè)要點(diǎn)值得說(shuō)明：

第一，這次批準(zhǔn)并沒(méi)有限定PD-L1表達(dá)值。

在K藥的多個(gè)臨床試驗(yàn)中，腫瘤組織PD-L1蛋白表達(dá)高的患者受益最大，因此臨床上可能推薦患者先做測(cè)試（PD-L1免疫組化）。但有個(gè)挑戰(zhàn)，就是穩(wěn)定的PD-L1檢測(cè)并不好做，它全程至少有21步手工操作，目前國(guó)內(nèi)多數(shù)病理科還在全面質(zhì)量建設(shè)中。

幸運(yùn)的是，這次的臨床試驗(yàn)中，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)量高還是低，患者整體都能從K藥+化療中獲益，而且不同表達(dá)的患者的獲益程度類似，所以這次批準(zhǔn)沒(méi)有要求患者有PD-L1高表達(dá)。

從下圖可以看出，即使PD-L1染色是陰性的患者，從總生存率來(lái)看，K藥+化療也是優(yōu)于化療單藥的。

第二，這次獲批的是非鱗癌亞型，但肺鱗癌患者也可以從免疫療法中獲益。

這次批準(zhǔn)的肺癌亞型是非小細(xì)胞肺癌中的非鱗癌。為什么鱗癌患者被單獨(dú)拎出來(lái)了呢？難道是因?yàn)轺[癌患者不會(huì)從免疫療法獲益么？

并不是的。事實(shí)上，鱗癌整體是獲益較大的群體。這次之所以沒(méi)有包含鱗癌，主要是因?yàn)樗鼏为?dú)有一個(gè)臨床試驗(yàn)（代號(hào)為Keynote-407），數(shù)據(jù)需要單獨(dú)審批，但我們已經(jīng)在2018年的ASCO會(huì)議上看到它非常不錯(cuò)的結(jié)果，中國(guó)也已經(jīng)遞交了這個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，應(yīng)該不遠(yuǎn)了。

非鱗癌和鱗癌在聯(lián)合化療的時(shí)候之所以要分開(kāi)做臨床試驗(yàn)，是因?yàn)樗鼈冇玫幕熕幉煌?。非鱗癌的主要標(biāo)準(zhǔn)化療是培美曲塞和鉑類聯(lián)合方案，而鱗癌的主要標(biāo)準(zhǔn)化療方案是紫杉醇或白蛋白紫杉醇聯(lián)合鉑類。

第三，有敏感EGFR突變或ALK融合突變的患者不適合。

大量研究表面，有EGFR或ALK突變患者一線使用PD-1抑制劑，效果都不是特別理想，而且盲目嘗試EGFR或ALK靶向藥物+免疫藥物組合，因?yàn)榭赡芤饑?yán)重的副作用，得不償失。因此，如果肺癌患者被查出有這兩類突變，還是應(yīng)該先把注意力集中在靶向藥物上。

但如果靶向治療失敗，能否用免疫療法呢？

這個(gè)目前還沒(méi)有答案，但一些方案正在臨床試驗(yàn)中。比如K藥聯(lián)合化療應(yīng)用于EGFR靶向藥（包括一代和三代）治療耐藥患者的Keynote-789研究正在入組中。很期待看到結(jié)果。

（三）

就PD-1類免疫療法而言，越來(lái)越多專家支持早用藥，這是K藥在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于一線的背后邏輯。

這點(diǎn)不難理解：免疫藥物依靠患者的免疫細(xì)胞起作用，因此理論上患者自身免疫系統(tǒng)狀態(tài)越好，效果會(huì)越理想。

毫無(wú)疑問(wèn)，K藥這次在中國(guó)的適應(yīng)癥擴(kuò)展，無(wú)論對(duì)于患者，還是企業(yè)都是很大的利好消息。K藥在國(guó)外已經(jīng)在16個(gè)大適應(yīng)癥中獲批（最新一個(gè)是皮膚癌），根據(jù)目前的開(kāi)放政策，肯定都會(huì)逐漸在中國(guó)同步，惠及更多患者。

對(duì)患者來(lái)說(shuō)，還有一個(gè)好消息，據(jù)說(shuō)帕博利珠單抗針對(duì)肺癌患者的“生命之鑰——患者援助項(xiàng)目”也即將啟動(dòng)。（詳情見(jiàn)文末“閱讀原文”）

期待看到免疫藥物更多的好數(shù)據(jù)！