近日，癌癥免疫治療領(lǐng)域再次迎來重大突破！著名華人科學家耶魯大學陳列平教授團隊新發(fā)現(xiàn)一種名為Siglec-15的分子，在腫瘤微環(huán)境中能夠抑制免疫反應(yīng)，且表達與B7-H1（PD-L1）互斥。

這個發(fā)現(xiàn)或許可以用來解釋為何B7-H1（PD-L1）陰性腫瘤免疫治療無效。值得注意的是，Siglec-15有望成為當前免疫治療無反應(yīng)腫瘤患者的首個全新靶點。這項成果發(fā)表在國際頂級學術(shù)期刊《自然醫(yī)學》上。

我們知道，2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎被授予了腫瘤免疫領(lǐng)域的Allison教授與本庶佑教授，而同樣對該領(lǐng)域作出巨大貢獻的華人科學家陳列平教授卻與之失之交臂。

但是陳教授卻并未對諾獎作出過多評論，繼續(xù)深耕在腫瘤免疫治療領(lǐng)域。

晚期癌癥患者腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸機制具有高度異質(zhì)性。陳教授等人發(fā)現(xiàn)，實體瘤中40%以下的免疫抑制反應(yīng)由B7-H1/PD-L1通路引起。

大量證據(jù)表明，除了B7-H1的上調(diào)外，許多其他分子通路或細胞機制也可能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

為了探明B7-H1/PD-L1通路之外的免疫逃逸通路。陳教授團隊展開了不懈的研究，他們構(gòu)建了一個T細胞活性調(diào)節(jié)物質(zhì)的高通量篩選系統(tǒng)（TCAA）。

TCAA納入了人類基因組中編碼超過90%的跨膜蛋白的6500多個基因。

 TCAA篩選過程

經(jīng)過TCAA系統(tǒng)的篩選，陳教授團隊將目光鎖定在Siglec-15上。他們發(fā)現(xiàn)Siglec-15與B7基因家族具有緊密的聯(lián)系，可能與B7家族成員共享免疫調(diào)節(jié)功能。

在對Siglec-15基因功能的檢測中，他們發(fā)現(xiàn)Siglec-15能夠持續(xù)不斷的抑制抗原特異性T細胞的活性，且以其為治療靶點具有矯正缺陷免疫抑制，使免疫回歸人體自然水平的潛力。

TCGA數(shù)據(jù)庫Meta分析表明，多種類型的癌細胞中Siglec-15 mRNA均出現(xiàn)了顯著上調(diào)，包括結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜樣癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、肺癌和肝癌等。此外，腫瘤浸潤的巨噬/髓系細胞上也能檢測到Siglec-15的存在。

在241例非小細胞肺癌（NSCLC）樣本中，研究人員通過免疫組化檢測證實，Siglec-15可在腫瘤相關(guān)基質(zhì)細胞以及腫瘤細胞中檢出。

 腫瘤相關(guān)基質(zhì)細胞/腫瘤細胞中檢出Siglec-15

隨后，陳教授團隊在腫瘤小鼠模型中進行檢測，當他們在小鼠中將Siglec-15基因敲除時，發(fā)現(xiàn)這些小鼠腫瘤生長受到抑制，生存期延長。這說明Siglec-15分子的確在腫瘤免疫逃逸的發(fā)展中發(fā)揮了作用。

當用雜交瘤技術(shù)制備Siglec-15單抗（α-S15）來抑制腫瘤小鼠的Siglec-15分子，也能起到提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的效果。這進一步證實腫瘤能通過Siglec-15分子發(fā)生免疫逃逸，Siglec-15有望成為腫瘤免疫治療的潛在靶點。

研究強調(diào)，由于Siglec-15在正常組織中表達有限，且更多的在腫瘤細胞中出現(xiàn)上調(diào)，因此Siglec-15抑制劑療法可能更加具有靶向性，而且也更加的安全。

此外，Siglec-15特異性單抗能在多種類型的腫瘤中逆轉(zhuǎn)T細胞抑制、促進免疫治療并且抑制腫瘤細胞的生長，因此Siglec-15單抗有望為多種類型抗PD治療無效的癌癥患者帶來新希望！

值得注意的是，這項研究已經(jīng)不僅限于腫瘤模型小鼠。目前陳教授團隊正在開展Ⅰ/Ⅱ期患者臨床試驗，來驗證Siglec-15單抗對實體腫瘤患者的療效。

來源：醫(yī)世象