囊泡最初被認(rèn)為是無生物學(xué)功能的細(xì)胞碎片，但大量研究已證實(shí)，囊泡可以作為真實(shí)的賦形體來傳遞細(xì)胞間的生物信息，并作為藥物載體方面具有天然優(yōu)勢(shì)，這種作用已在多種疾病模型中被證實(shí)，大多數(shù)研究集中在惡性腫瘤治療領(lǐng)域。

惡性胸腔積液的治療

肺癌導(dǎo)致的惡性胸腔積液是肺癌進(jìn)展后最常見的并發(fā)癥之一，臨床最常用的處置手段為置管引流，但引流后往往會(huì)復(fù)發(fā)。

研究發(fā)現(xiàn)胸腔內(nèi)灌注載藥囊泡后，可明顯減少胸水的復(fù)發(fā)，肺癌患者胸痛、氣短、咳嗽的癥狀均得到緩解。胸腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞被快速殺滅，并募集大量的免疫細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等，進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞朝胸腔轉(zhuǎn)移，最終修復(fù)胸腔內(nèi)因腫瘤細(xì)胞的侵襲導(dǎo)致的炎癥，在一定程度上控制胸水的復(fù)發(fā)。

腫瘤性梗阻的治療

惡性腫瘤進(jìn)展到晚期后，往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，消化系統(tǒng)的惡性腫瘤在進(jìn)展后還會(huì)導(dǎo)致消化道梗阻。

在食道癌梗阻和胃癌賁門部梗阻的惡性腫瘤患者中，口服載藥囊泡可以快速緩解上消化道梗阻情況，患者由不能進(jìn)食到可進(jìn)流食，最終恢復(fù)正常飲食。

膽管癌后期患者，會(huì)因腫瘤向管腔侵襲或炎癥導(dǎo)致的管腔狹窄導(dǎo)致膽管的完全梗阻，嚴(yán)重影響患者膽汁的排放，導(dǎo)致患者產(chǎn)生黃疸、陶土樣大便。對(duì)這樣的患者，通過導(dǎo)管灌注載藥囊泡可快速殺傷膽管癌細(xì)胞并緩解膽管梗阻癥狀，緩解黃疸和改善患者基礎(chǔ)狀況。

載藥囊泡有望在上述的惡性腫瘤治療中得到廣泛的應(yīng)用。

裝載溶瘤病毒的應(yīng)用

溶瘤病毒最先由Martuza等發(fā)現(xiàn)，他發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因HSV在惡性膠質(zhì)瘤治療中有一定的效果。

經(jīng)過20余年的大量研究，溶瘤病毒的研究逐漸趨于成熟，然而機(jī)體對(duì)溶瘤病毒的清除機(jī)制、腫瘤細(xì)胞下調(diào)其表面溶瘤病毒受體的表達(dá)等仍然是溶瘤病毒在應(yīng)用中的瓶頸。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞來源的囊泡可以有效地將溶瘤病毒進(jìn)行包裹，有效地避開了機(jī)體產(chǎn)生的抗體對(duì)溶瘤病毒的清除，被囊泡裝載后的溶瘤病毒也直接通過膜的轉(zhuǎn)運(yùn)而不依賴于腫瘤細(xì)胞表面的病毒受體，有望用于臨床上各類腫瘤的治療。

與其他手段的聯(lián)合應(yīng)用

載藥囊泡胸腔灌注后，胸腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞被快速殺滅，導(dǎo)致癌性胸水的消退。值得注意的是，部分患者的原發(fā)腫瘤如肺癌的生長(zhǎng)受到抑制，甚至部分出現(xiàn)縮小，提示特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)被激發(fā)或增強(qiáng)。盡管這種內(nèi)在的抗腫瘤免疫的力量尚不足以完全對(duì)抗原發(fā)腫瘤，但如果與目前的腫瘤免疫治療手段如PD-1抗體或腫瘤特異性T細(xì)胞回輸聯(lián)合，有望取得意想不到的效果。

同時(shí)，研究表明，載藥囊泡與低劑量放射的聯(lián)合，憑借其獨(dú)特的生物物理學(xué)特征，可以有效地削減TRCs，從而緩解腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞和TRC介導(dǎo)的免疫抑制。而M1型巨噬細(xì)胞通過減少免疫抑制細(xì)胞和增加T細(xì)胞浸潤(rùn)來重塑腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致有效的抗腫瘤T細(xì)胞免疫。這項(xiàng)研究為腫瘤治療提供了一個(gè)新的策略，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

抗腫瘤疫苗的應(yīng)用

除了裝載化療藥物的囊泡具有良好的抗腫瘤效果外，研究還發(fā)現(xiàn)，空載的腫瘤細(xì)胞來源囊泡可有效地作為預(yù)防性和治療性抗腫瘤疫苗，在小鼠腫瘤模型中產(chǎn)生良好的抗腫瘤效應(yīng)。

采用腫瘤細(xì)胞來源的囊泡免疫小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤的成瘤率較瘤細(xì)胞裂解物、外排體及對(duì)照組明顯降低。其效果優(yōu)于其他組別的原因在于，其包裹了細(xì)胞的DNA并攜帶了大量的腫瘤抗原，還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞來源的囊泡介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答是T細(xì)胞依賴的。

DC在T細(xì)胞的激活中起著抗原提呈的作用，研究顯示，腫瘤細(xì)胞來源的囊泡能夠通過腫瘤細(xì)胞來源中的DNA分子激活cGAS-STING的信號(hào)通路，誘導(dǎo)DC產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，從而誘導(dǎo)DC的激活成熟。腫瘤細(xì)胞來源的囊泡中攜帶著大量的腫瘤抗原，然而腫瘤抗原只有被DC通過交叉提呈途徑以MHC-Ⅰ抗原肽的形式提呈至細(xì)胞表面才能激活抗腫瘤CTL。

腫瘤囊泡被DC以內(nèi)吞途徑攝取并最終定位在溶酶體，溶酶體的pH值影響著腫瘤抗原的降解及交叉提呈的效率。研究發(fā)現(xiàn)，DC攝取腫瘤囊泡后pH值升高，溶酶體中酸性酶的活性下降，腫瘤抗原的降解不完全，導(dǎo)致更多抗原肽被提呈至細(xì)胞表面激活CTL，從而特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。在個(gè)體化治療手段日益凸顯的今天，腫瘤細(xì)胞來源的囊泡可以用于預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，聯(lián)合DC的治療則有望成為腫瘤免疫治療的新手段。

結(jié)  語

腫瘤生物免疫治療不僅是近幾十年來腫瘤治療的重大突破，更是今后腫瘤治療發(fā)展的主流和方向。盡管當(dāng)前國(guó)際腫瘤生物免疫治療主要圍繞腫瘤細(xì)胞治療（腫瘤特異性自體T細(xì)胞、基因重組的嵌合受體CAR-T細(xì)胞、NK細(xì)胞）、針對(duì)免疫負(fù)向調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)（check-point）的抗體治療（ CTLA-4抗體、PD-1及PD-L1抗體）、溶癌病毒的生物免疫治療等方面轟轟烈烈地展開，但其他新型生物免疫治療也在迅速發(fā)展，特別是與當(dāng)前材料科學(xué)結(jié)合所形成的納米材料生物免疫治療已初現(xiàn)雛形。

與上述研究領(lǐng)域相平行的細(xì)胞釋放的囊泡已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究最前沿的大方向，其不但具有重要的生理意義，更是與各種疾病的治療緊密關(guān)聯(lián)，特別是惡性腫瘤的治療。將腫瘤細(xì)胞來源的囊泡作用于惡性腫瘤的治療，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，有望開啟腫瘤新型生物免疫治療的一扇新大門。