2025年4月9日，華中科技大學基礎醫(yī)學院唐科教授與中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所黃波教授課題組在Science系列期刊Science Translational Medicine發(fā)表題為“Succinate-loaded tumor cell-derived microparticles reprogram tumor-associated macrophage metabolism”（IF=15.8）的研究論文，該研究成功開發(fā)了一種基于腫瘤細胞外囊泡的載藥新技術：遞送內源性代謝物琥珀酸至巨噬細胞內部，極化腫瘤相關巨噬細胞的代謝模式，逆轉并恢復其抗腫瘤功能，進而抑制腫瘤進展，為基于靶向巨噬細胞的腫瘤免疫治療策略提供新視角。

代謝重編程已被認為是腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）表型極化的核心機制。而琥珀酸作為一種關鍵代謝物，在調控巨噬細胞功能中扮演了重要角色：在細胞外，它通過激活琥珀酸受體將巨噬細胞極化為M2型；而在細胞內，它卻能抑制脯氨酸羥化酶，穩(wěn)定HIF-1α，驅動M1型反應。然而，現有的巨噬細胞代謝干預策略（如抗體封閉和小分子藥物篩選）面臨靶向性差、療效不佳等難題。

細胞外囊泡是細胞在生理或病理狀態(tài)下釋放的天然納米顆粒（粒徑100-1000納米），具有良好的生物相容性和靶向性。黃波教授課題組從2009年起便利用腫瘤細胞外囊泡荷載化療藥物，構建出天然生物源性納米載藥體系，用于腫瘤治療?；谶@一自主創(chuàng)新技術，課題組發(fā)現載藥囊泡高效逆轉腫瘤細胞耐藥；同時，在惡性積液中和梗阻性膽管癌的治療中展現了良好的治療效果。此外，其還可以作為腫瘤疫苗用于腫瘤的防治?！拜d藥囊泡化腫瘤靶向治療術”自2012年起，已在全國范圍內開展多項臨床試驗與應用，顯示出良好的療效與安全性，并于2023年9月入選國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥局與國家疾控局聯(lián)合印發(fā)的《全國醫(yī)療服務項目技術規(guī)范（2023年版）》，代碼KZX3M201。目前，該技術已先后在天津市、湖北、河南、山東、安徽等省份開展臨床應用，完成其科技成果臨床轉化。

圍繞對載藥囊泡的持續(xù)研究，團隊開發(fā)了一種基于腫瘤細胞外囊泡的載藥新技術——琥珀酸囊泡（Succinate-loaded Microparticles, SMPs）。研究團隊利用電穿孔技術，首次將親水性內源代謝物琥珀酸（三羧酸循環(huán)中間代謝產物）高效封裝至腫瘤細胞外囊泡中，在多種小鼠腫瘤模型中，SMPs均展現出顯著的抗腫瘤效果。深入探究發(fā)現，SMPs通過雙重機制重塑巨噬細胞代謝：一方面通過線粒體途徑使琥珀酸進入線粒體，誘導三羧酸循環(huán)關鍵酶IDH2琥珀?；种破浠钚?，減少α-酮戊二酸生成，導致L-2-羥基戊二酸積累，穩(wěn)定HIF-1α，促進糖酵解過程；另一方面，琥珀酸進入細胞核，介導組蛋白H3K122位點琥珀?；龠M糖酵解關鍵酶LDHA的轉錄。這種代謝酶和組蛋白的雙重修飾協(xié)同調控巨噬細胞朝M1表型極化，這一結果同樣在腫瘤患者樣本的巨噬細胞中得到了驗證。

這項研究提供了一種天然納米級載體遞送、代謝修飾調控腫瘤免疫治療的交叉范式，為免疫細胞的代謝調控提供新的思路。團隊未來將進一步探索囊泡載藥技術在藥物靶向遞送和腫瘤免疫治療中的基礎和應用研究，并推動臨床轉化，進一步擴充囊泡載藥平臺的應用范圍，讓載藥囊泡化靶向腫瘤治療術在更廣范圍內造福腫瘤患者。