2019年5月20日，中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所&華中科技大學同濟醫(yī)學院黃波教授、華中科技大學生命科學與技術(shù)學院、國家納米藥物工程技術(shù)研究中心楊祥良教授、甘璐教授團隊合作在Nature Biomedical Engineering雜志在線發(fā)表研究論文The softness of tumour-cell-derived microparticles regulates their drug-delivery efficiency，制備了TRCs來源的囊泡（3D-MPs），利用該囊泡負載藥物時具有更強的抗腫瘤效果。
 

Nature Biomedical Engineering （《自然-生物醫(yī)學工程》）是《自然》雜志2017年新增的子刊，該刊橫跨生命科學、自然科學和工程學，涵蓋材料、治療方法和器材等領(lǐng)域，旨在理解、診斷或改善各種臨床和衛(wèi)生背景下的人類健康問題。

黃波，載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)發(fā)明人。中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所&北京協(xié)和醫(yī)學院“協(xié)和學者”特聘教授，博士生導師，同時系華中科技大學同濟醫(yī)學院生物化學與分子生物學系教授、博導。國家杰出青年科學基金獲得者，長江學者特聘教授，科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，國家百千萬人才工程入選者，萬人計劃入選者。作為通迅作者在國際知名學術(shù)期刊發(fā)表60余篇論文，30多篇論文影響因子> 5.0，總引用次數(shù)達3500余次。

癌癥化療中，藥物在腫瘤細胞中濃度過低，系統(tǒng)性毒理反應是當前臨床癌癥化療面臨的主要困境【1,2】。

納米藥物由于具有滲透與滯留增強效應（EPR）、智能響應性、可靶向修飾、不同作用機制藥物共輸運等優(yōu)勢，在腫瘤精準治療和診療一體化方面受到極大關(guān)注。盡管基于納米技術(shù)的藥物遞送系統(tǒng)可以提高藥物對腫瘤細胞的滲透能力，但是依舊存在藥物無法充分在腫瘤細胞的位置富集，無法充分滲透到腫瘤軟組織中等一系列棘手的問題。

除此之外，與實體瘤腫瘤血管相隔甚遠的缺氧隔層中存在著高致瘤性的腫瘤再生細胞(tumor-repopulating cells, TRCs)。 而傳統(tǒng)的納米藥物遞送系統(tǒng)很難將藥物靶向到這些腫瘤再生細胞中【3,4】，如何進一步提高抗腫瘤納米藥物的靶向輸送效率和臨床治療效果仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

囊泡（又稱微顆粒，Microparticles, MPs）是細胞受到刺激或者凋亡時釋放的一種100-1000 nm的囊泡結(jié)構(gòu)，由于生物相容性高、免疫原性低、靶向性等特點可用做藥物的載體。有研究表明，將腫瘤細胞來源的囊泡用于化療藥物的遞送會有更好的癌癥治療效果，同時幾乎沒有副作用和不良反應【5,6】。

黃波教授課題組早在2009年在國際上率先對腫瘤細胞來源囊泡負載抗腫瘤藥物展開研究，證實其具有良好的抗腫瘤效果，并已應用于臨床。
 

本研究利用黃波教授與汪寧教授課題組發(fā)展的軟三維纖維蛋白膠篩選、培養(yǎng)腫瘤再生細胞（tumor-repopulating cells, TRCs）技術(shù)，制備了TRCs來源的囊泡（3D-MPs）。

與普通腫瘤細胞來源囊泡（2D-MPs）相比，3D-MPs負載不同抗腫瘤藥物及在多種腫瘤模型上均證實其抗腫瘤作用顯著增強。進一步發(fā)現(xiàn)載藥3D-MPs在腫瘤部位高度富集，且通過多種腫瘤模型（體外3D球模型、皮下瘤模型、腫瘤皮窗模型及斑馬魚腫瘤模型）證實3D-MPs具有更強的穿透腫瘤血管進入腫瘤深部的能力，且更容易被TRCs攝取。
 

利用原子力顯微鏡測定MPs的楊氏模量發(fā)現(xiàn)，與2D-MPs相比，3D-MPs更加柔軟，更易變形。MPs蛋白質(zhì)組學研究發(fā)現(xiàn)骨架蛋白cytospin-A等參與了MPs的軟硬度調(diào)節(jié)。通過小分子化學藥物或cytospin-A siRNA調(diào)節(jié)MPs的軟硬度證實軟硬度直接影響載藥MPs的體內(nèi)過程及抗腫瘤作用。
 

該研究揭示了納米藥物的力學特性對其PK（Pharmacokinetics，藥物代謝動力學）、PD（Pharmacodynamics，藥物效力動力學）行為的深刻影響，為發(fā)展抗腫瘤藥物的高效遞送系統(tǒng)提供了新的思路。
 

據(jù)悉，華中科技大學生命科學與技術(shù)學院博士生梁清樂、別娜娜及博士后雍土瑩為該論文的共同第一作者。人工智能與自動化學院石曉龍教授、生命科學與技術(shù)學院賈海波教授等參與了該項研究。生命科學與技術(shù)學院汪寧教授和武漢光電國家研究中心張智紅教授等給予了有益的討論和幫助。
 
參考文獻：
1.Guillemard, V. & Saragovi, H. U. Novel approaches for targeted cancer therapy. Curr. Cancer Drug Targets 4, 313–326 (2004).
2.Wang, M. & Thanou, M. Targeting nanoparticles to cancer. Pharmacol. Res. 62, 90–99 (2010).
3.Zuo, Z. Q. et al. Promoting tumor penetration of nanoparticles for cancer stem cell therapy by TGF-β signaling pathway inhibition. Biomaterials 82, 48–59 (2016).
4. Axelson, H., Fredlund, E., Ovenberger, M., Landberg, G. & Pahlman, S. Hypoxia induced dedifferentiation of tumor cells—a mechanism behind heterogeneity and aggressiveness of solid tumors. Semin. Cell Dev. Biol. 16, 554–563 (2005).
5.Tang, K. et al. Delivery of chemotherapeutic drugs in tumour cell-derived microparticles. Nat. Commun. 3, 1282 (2012).
6.Ma, J. et al. Reversing drug resistance of soft tumor-repopulating cells by tumor cell-derived chemotherapeutic microparticles. Cell Res. 26, 713–727 (2016).